واکنشهای متوالی سه جزیی برای نانو ذرات پلیمری با عملکردهای سطحی و هسته ای مناسب
استراتژی های کارآمد به منظور تهیه نانوسازه ها با خواص مناسب برای افزایش رپراتور نانومواد در بسیاری از مواد پیامدهایی را به دنبال دارد. RCM ها به این دلیل بسیار جذاب هستند که ازلحاظ سنتز ساده هستند، در حالیکه زمینه را برای دسترسی فوق العاده به ترکیب گروههای عملکردی بر روی سیستم فراهم می کنند. این فرایند بسیار کارآمد در تهیه نانوسازه های پلیمری کاربردی اعمال نشده است. در اینجا، یک RCM متوالی را ارائه می دهیم که قادر است همزمان هسته و سطح نانوذرات را علاوه بر کنترل اندازه، عملیاتی کرده و اتصالات پلیمری را به هم پیوند دهد. تغییرات موجود در هسته فرصتی را برای بهینه سازی خواص میزبان-مهمان برای کپسوله کردن داروی غیرکووالانسی فراهم می کند؛ در حالیکه خواص سطح آن قادر به تنظیم روابط متقابل و دستیابی به سلولهای ارگانیک هستند. کپسوله کردن مولکولهای دارویی و خواص ترشحی شان برای تحریک دارورسانی داخل سلولی استفاده میشود.
مجموعه های نانومقیاس با خواص پیشرفته به دلیل کاربردهای بالقوه در زمینه های مختلف همچون دارورسانی، تشخیص های زیست پزشکی و ترانوستیک بسیار مورد توجه قرار گرفته اند. داربست هایی همانند نانوذرات معدنی، لیپوزوم ها، دندریمرها، مجموعه های پلیمری و PN های پلیمری به همین منظور کشف شده اند. در این میان، مجموعه های مبتنی بر کوپلیمر بلوک آمفیفیلیک به دلیل حلالیت در آب و قابلیت کپسوله سازی غیرکووالانسی مولکول های مهمان آبگریز در فاز آبی بطور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته اند. این خواص بویژه برای روش های درمانی از اهمیت بالایی برخوردار هستند؛ جایی که توانایی بارگیری مولکول های داروی آبگریز در یک نانومونتاژ محلول در آب برای رفع برخی از محدودیت های فارماکوکینتیک در فرمولاسیون های دارویی معمولی بسیار مهم است. میسل های پلیمری بلوک دارای ساختار پوسته-هسته ای کاملآ مشخصی با هسته های پلیمر آبگریز و پوسته های پلیمری محلول در آب هستند. برای کپسوله سازی بهینۀ دارویی در داخل هسته میسل های پلیمری بلوک، مولکول های مهمان بایستی بر موانع ایجاد شده توسط لایه پوسته و بلوک پلیمری هستۀ شیشه ای نرم غلبه کنند.
معمولآ دو روش برای کپسوله سازی دارویی وجود دارد که بر انحلال مولکول های دارو و کوپلیمرهای بلوک در یک حلال آلی محلول در آب، با افزودن همزمان آب و حذف بیشتر حلال آلی به روش تبخیر یا دیالیز با هدف کاهش موانع انرژی در مولکول هایی دارویی جهت نفوذ از پوسته میسل به هستۀ آبگریز شیشه ای مبتنی هستند. با این حال، این روش ها برای تولیدات مقیاس پذیر مناسب نیستند زیرا عوامل فیزیکی (برای مثال انتشار) در طی فرایند ترکیب دارو به شدت تحت تأثیر مقیاس ها قرار می گیرند. علاوه بر این، هزینه زیست محیطی نیز با کاربرد حلال های آلی در فرایندی که ابتدا از تمایل مجموعه میزبان به خود مونتاژ در آب ناشی میشود، در ارتباط است. همچنین بیشتر مدل های بیماری با خواصی همچون اندازه و خواص سطح برای بهینه سازی زمان گردش و همچنین اهداف بافتی، سلولی و زیرسلولی دارای ضروریات متفاوتی هستند.
با این حال، بایستی بخاطر داشت که تنظیم میزان میسل از یک مادۀ اولیۀ پلیمری در کوپلیمر بلوک دشوار است؛ زیرا اندازه مونتاژ در اینجا توسط بلوک نسبی و طول بلوک در شرایط برهم کنش کنترل میشود؛ بعنوان مثال یک پلیمر با ساختار خاص معمولآ یک میسل با اندازه مشخص ارائه میدهد. بنابراین در بررسی مجموعه های میسلار بلوک کوپلیمر با اندازه های مختلف، مجموعه ای از پلیمرهای مختلف به طراحی و سنتز نیاز دارند که بسیار وقت گیر و دشوار است. در واقع، تهیه میسل های مبتنی بر بلوک کوپلیمر با اندازه های کوچک و بزرگ کار دشواری است. علاوه براین، گروه های عملکردی سطح که اغلب برای اهداف مشخص استفاده میشوند، باید بطور خاص در انتهای ترمینوس های آبدوست قرار گیرند. با پیشرفت این خواص، برای نصب چند خواص مختلف سطحی بایستی پلیمرهایی با گروههای عملکردی مختلف جداگانه ساخته و مونتاژ شوند.
علاوه بر این خواص عملکردی اندازه و سطح، این روند میتواند مجموعه ای از ابرمولکل های دارای خواص مهمان-میزبان عالی نشان دهد. بعنوان مثال، اکثر مولکول های شیمی درمانی بسیار سمی هستند. بنابراین، ضروری است که مولکولهای دارویی کاملآ کپسوله شوند تا از آزادسازی زودهنگام آنها جلوگیری شود؛ زمانی که این سیستم ها در طی فرایند توزیع بیولوژیکی رقت زیادی پیدا می کنند یا زمانیکه برهم کنش با اجزای بیولوژیکی مانند غشای سلولی و پروتئین های سرم که میتوانند بصورت رقابتی تعیین کننده شوند، این مولکول ها باعث آزادسازی خارج از هدف میشوند. یکی از پیامدهای کپسوله سازی پایدار این است که این مجموعه های نانو بایستی به گونه ای طراحی شوند تا مولکول های مهمان آبگریز خود را باوجود یک محرک زیست محیطی همچون نشاگر زیستی بیماری آزاد کنند تا مولکول های دارویی در محل ضایعه خاص آزاد شوند. بی ثباتی ذاتی میسل ها در شرایط رقیق شدگی باعث تجزیه و آزادسازی زودهنگام مولکولهای دارویی بویژه در شرایط پیچیده سرم میشود. بنابراین، دستیابی به ثبات کپسولۀ بالا برای میسل بلوک پلیمر دشوار است. برای مثال، مشخص شده است که میسل بلوکی PEG-PDLLA که بطور گسترده مورد استفاده قرار گرفته است، در حین گردش خون بسرعت عوامل هیدروژنی کپسوله شده را آزاد می کند. حتی میسلهای پلی اتیلن گلیکول-فسفولیپید با پایداری افزایش یافته نیز پیشنهاد شده اند که PN ها میتوانند برای یک تا دو ساعت در شرایط سرم پایدار باشند. همچنین درصورت افزایش کپسوله سازی به دلیل افزایش آبگریزی پلیمری در میسل، داروی کپسوله شده فاقد مکانیسم آزادسازی کارآمد هستند. استراتژی های اخیر در طراحی مولکولی میتواند با هدف افزایش اثرات شیمی درمانی، یک یا چند مورد از این موانع را برطرف کند. برای مثال از رویکردهای لایه ای برای تهیه مجموعه هایی با خواص تثبیت کنندگی و عملکرد سطحی مبتنی بر پیوند عرضی مناسب استفاده شده است. همچنین میسل های پیوندی پوسته ای برای افزایش ثبات حامل و مهندسی سطح آسان در نظر گرفته شده اند. با این وجود، تحقق تمام این الزامات ساختاری و عملکردی که در بالا ذکر شد، در یک سیستم واحد همچنان چالش برانگیز است.
علاوه بر این، معرفی گروههای عملکردی PN اغلب شامل مراحل متعدد و خسته کننده ایی میشود. RCM شامل سه یا چند ماده اولیه انجام شده در گلدان برای تولید محصول نهایی، برای اقتصاد اتمی و کارآیی شان مورد توجه بوده است. ازطرفی این واکنش ها در ابتدا برای سنتز مولکول های کوچک ساخته شده اند و در ادامه برای تهیه مجموعه بزرگی از مولکول ها با تنوع و پیچیدگی برای پیشرفت دارویی و غربالگری حیاتی راه اندازی شده اند. اخیرآ این استراتژی ها برای سنتز پلیمرهایی با توپولوژی، ساختار، معماری و خواص مختلف به کار گرفته شده اند. با این حال، طبق اطلاعات ما از این واکنشها برای تولید نانوساختارهای پیشرفته همچون مجموعه های پلیمری سلسله مراتبی با خواص مناسب استفاده نشده است. در این مقاله، از یک واکنش متوالی چند جزیی-یک گلدان برای آماده سازی نانو مونتاژهای فوق مولکولی با خواص قابل تنظیم در ابزار درمانی استفاده می کنیم؛ جایی که عملکرد سطح و تثبیت مبتنی بر اتصال متقابل نانوحامل بطور همزمان از یک گلدان بعنوان حلال حاصل شده است. در اینجا، روش آماده سازی PN و خواص آن که نشان دهندۀ خواص اصلی در کاربردهای دارویی هستند را بیان می کنیم؛ همراه با این واقعیت که:
1- روش سنتز برای انجام واکنش چندمرحله ایی برای PN در یک گلدان ساده است که مقیاس پذیری مناسبی دارد؛
2- واکنش با اثرات اتمی بالا در یک حلال سبز، آب انجام میشود؛
3- PN به دلیل داشتن ماهیتی با پیوند متقاطع، پایداری بالایی از کپسوله سازی اش را نشان میدهد؛
4- آنها برای آزادسازی مولکولی قابل تحریک هستند، همانطور که پیوندهای متقاطع بر پیوندهای جداشده مبتنی هستند که اطرفی مستعد کاهش شرایط درون سلولی هستند.
5- ماهیت فرایند خودمونتاژی و خواص چندجزیی امکان تنظیم فوق العاده و راحت در اندازه، آبگریزی فضای داخلی و خواص سطح را فراهم میکند.
یک استراتژی آسان برای آماده سازی PN ها با خواص مناسب ازطریق عملکرد همزمان و تثبیت با استفاده از RCM متوالی نشان داده شده است. با تنظیم ساختار پلیمری و شرایط خودمونتاژ، نشان داده ایم که مونتاژ غیرکووالانسی و اندازۀ PN حاصله میتواند تا دو برابر تنظیم شود. به همین ترتیب، از عملکردهای PN میتوان برای آرایش پوستۀ بیرونی شان برای تنظیم برهمکنش بین سطحی آن یا عملکردسازی فضای داخلی برای بهینه سازی خواص مهمان-میزبان استفاده کرد. از خواص قبلی نیز میتوان برای تغییر بار سطح و هدف قرار دادن اندامک های خاص سلولی، یا ارزیابی تغییرات در شرایط آبگریزی نیز کمک میکنند که ثبات بهینه ای در کپسوله را ارائه میدهند؛ جایی که مولکول های مهمان در مجموعه ای از شرایط محکم کپسوله شده اند اما کاملآ با اطمینان در محیط هدف آزاد میشوند. از سه روش مختلف مبتنی بر FRET من جمله آزمایش FRET درون سلولی برای آزمایش اثرات تغییر ساختار هسته ای بر پایداری کپسوله سازی در محلولهای آبی، سرم و داخل سلول ها استفاده شده است. توانایی تنظیم دقیق خواص فیزیوشیمیایی PN ها در کاربردهای مختلفی من جمله دارورسانی و تشخیص بیماری اثربخش است. بعنوان مشاهدات اولیه، بیان کردیم که این PN ها میتوانند مولکول های داروی آبگریز را کپسوله کنند تا در محیط درون سلولی هدف با دقت بالا آزاد شوند.
