ایمنی زایی پلی اتیلن گلیکول

دسته: مقالات منتشر شده در 27 بهمن 1401
نوشته شده توسط Admin بازدید: 297

ایمنی زایی پلی اتیلن گلیکول: حقایق و فرضیات

تعداد زیادی از پروتئین های درمانی پگیله شده و ترکیبات هدفمند دارویی در حال معرفی به کلینیک ها هستند. از پگیلاسیون برای افزایش زمان گردش و کاهش پاسخ ایمنی استفاده می شود. با این حال، اخیرا برخی از نشریات ادعا می کنند که بخش پلی اتیلن گلیکول (PEG) محصولات به خودی خود ممکن است ایمنی زا باشد و آنتی بادی های ضد القایی PEG پاکسازی خون را افزایش داده و اثربخشی محصولات را کاهش می دهند. بررسی انتقادی ادبیات نشان می‌دهد که بررسی های آنتی‌ بادی ‌های ضد القایی PEG اکثرا ناقص هستند. همچنین اثرات بیولوژیکی ناشی از آنها فاقد خواص واکنش آنتی‌ بادی بنیادی است. استاندارد سازی سنجش های ضد PEG و توسعه مرجع ها ضرورت دارد.

 

از پگیلاسیون اغلب برای بهبود خواص بالینی پروتئین‌ های درمانی استفاده می‌ شود. پگیلاسیون اندازه پروتئین را افزایش داده و پروتئولیز و فیلتراسیون کلیه را مهار می کند. در نتیجه، فارماکوکینتیک داروی پروتئینی را بهبود می بخشد. علاوه براین، پلی اتیلن گلیکول (PEG) ساختار ساده ای دارد و از لحاظ شیمیایی، بی اثر است. همچنین از حلالیت عالی و بدون تاثیر بر ساختار پروتئین برخوردار است. با این حال، پگیلاسیون روشی موثر برای بهبود پایداری پروتئین و کاهش پتانسیل ایمنی زایی در پروتئین های اصلاح شده است. همچنین از پگیلاسیون برای بهبود سیستم‌ های دارورسانی استفاده می‌ شود. گردش طولانی لیپوزوم های پوششی با PEG و سایر نانوذرات کلوئیدی به طور کلی به سرکوب جذب پروتئین در سطوح آنها نسبت داده می شود آنها را برای ماکروفاژها نامرئی می کند. علاوه براین، سمیت بسیار کمی دارد و به دلیل دارا بودن ساختار ساده، ایمنی زایی پایینی دارد. چندین محصول پگیله شده توسط FDA، EMA و سایر مراجع نظارتی تایید شده و از نظر بالینی با موفقیت می شوند. این محصولات شامل پگ اینترون پگیله شده از اینترفرون آلفا 2b، پگاسیس شکل پگیله شده از اینترفرون آلفا 2a، نولاستا پگیله شده فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت و میرسرا که یک بتای پگیله ‌شده است می شود. درمان طولانی مدت صدها هزار بیمار با این محصولات ایمنی آنها را تایید کرده است. این تجربه بالینی بسیار مثبت همراه با فروش تجاری پروتئین‌ های درمانی پگیله شده با تعداد روزافزون گزارشاتی در تضاد شدید است که ادعا می کنند PEG می تواند بسیار ایمنی زا باشد و حتی ممکن است با داروهای پروتئینی شدیدا تداخل داشته باشد.

همچنین، گزارشاتی وجود دارد که نشان دهنده افزایش بروز آنتی بادی های ضد PEG در اهدا کنندگان نرمال است. پیشنهاد شده است که اگر این افراد با یک محصول پگیله شده درمان شوند، آنتی بادی های ضد PEG پاسخ ایمنی خواهند داد و بنابراین، ممکن است اثر بالینی منفی نیز داشته باشند. علاوه بر گزارش هایی که ادعا می کنند ایمنی زایی PEG ممکن است بر ایمنی داروهای پروتئینی تاثیر بگذارد، مطالعات دیگر حاکی از آن است که پدیده پاکسازی خون تسریع شده (ABC) که در مدل های حیوانی درمان شده با محصولات لیپوزومی پگیله شده دیده می شود، با القای آنتی بادی های ضد PEG مرتبط است.

 

سیستم های دارورسانی پگیله شده - پاکسازی خون تسریع شده (ABC)

PEG القا شده در آنتی بادی ها در افزایش کلیرانس لیپوزوم های پگیله پس از تجویز مکرر دخیل هستند که در مطالعات حیوانی مشاهده شده است. با این حال، این پدیده بدون بحث و بررسی نمانده است. در مطالعه ای که در آن خرگوش ها تزریق‌ های زنجیره‌ ای از لیپوزوم‌ های پگیله شده به مدت 6 هفته دریافت کردند، هیچ اختلافی در فارماکوکینتیک گزارش نشده است. اوسورن نیز در مطالعه خود روی موش‌ هایی که در فواصل 24 تا 48 ساعته با چهار دوز لیپوزوم پگیله شده درمان شدند، هیج تغییری از فارماکوکینتیک گزارش نکرد. در مطالعات دیگر، تغییرات فارماکوکینتیک زیادی با تزریق مکرر لیپوزوم های پگیله گزارش شد. همچنین گزارش شده دوز قبلی لیپوزوم‌ های پگیله شده "خالی" به طور قابل ملاحظه ای فارماکوکینتیک دوز دوم لیپوزوم های حاوی دارو در موش ها و میمون های رزوس را کاهش می دهد. این پاکسازی خون در موش صحرایی و موش ها به حداکثر تاثیر 4 تا 10 روز پس از اولین دوز افزایش یافته است. برخی از شواهد و مطالعات ABC را به عنوان آنتی بادی واسطه تفسیر می کنند. در موش‌ ها، ABC در لیپوزوم های پگیله پس از تزریق با سرم در حیواناتی مشاهده شد که یک هفته قبل لیپوزوم‌ های پگیله دریافت کرده‌ بودند؛ این کار نشان می ‌دهد فاکتورهای سرم محلول در آن دخیل هستند. در برخی از مقالات این بحث مطرح شد که لیپوزوم‌ های پگیله "خالی" می‌ توانند منجر به افزایش IgM ضد PEG شوند. مکانیسم پیشنهادی برای القای پدیده ABC شامل تولید IgM ضد PEG در طحال است که می تواند به طور انتخابی پس از دوز دوم از این لیپوزوم ها به PEG متصل شود. در نتیجه، سیستم مکمل فعال شده و منجر به اپسونیزاسیون لیپوزوم های PEG با دوز دوم توسط سلول‌ های کوپفر در کبد می شود. مولکول PEG برای القای IgM در یک مکانیسم مستقل از سلول T با فعال کردن مستقیم سلول‌ های حاشیه ‌ای B، به روشی مشابه برای ساختارهای تکراری، پیشنهاد شده است.

 

علاوه بر تردیدها در بررسی اختصاصی بودن IgM ضد PEG، تعدادی از مشاهدات افزایش کلیرانس خون توسط آنتی بادی واسطه را نسبتا بعید می دانند. رابطه معکوسی بین دوز و تراکم مولکول‌ های PEG روی لیپوزوم‌ ها مشاهده شد که با مشاهدات سایر ساختارهای تکراری که قادر به فعال کردن مستقیم سلول های B هستند، در تضاد است. همچنین سینتیک ABC بیان کننده سینتیک پاسخ IgM نیست. اوج افزایش کلیرانس چند روز پس از اولین تزریق است و به نظر می رسد بعد از چند هفته از بین می رود. همچنین تزریق سوم تاثیر کمتری بر کلیرانس داشت. برخلاف مشاهدات ژاپنی ها که پاسخ IgM 20 روز پس از درمان موش‌ ها با لیپوزوم‌ های پگیله‌ حاوی DNA به اوج خود رسیده است، مشاهدات قابل توجه تری در سینتیک پاسخ آنتی بادی توسط جاج و همکارانش گزارش شد. این بررسی قبل از این بود که پاسخ IgM با پیک ظاهری در روز پنجم مشاهده شده و در روز چهاردهم ناپدید شد. مطالعه کامینسکاس و همکارانش نشان داد که میسل‌ های پگیله IgM در سطح پایین تر از لیپوزوم های پگیله القا شده اند. با این حال، میسل ها در صورت تزریق 7 روز پس از درمان با لیپوزوم های پگیله یا میسل ها، کلیرانس را افزایش نمی دهند. درک اینکه چرا قادر بودن آنتی بادی IgM به کلیرانس لیپوزوم های پگیله به کلیرانس میسل پگیله شده کمک نمی کند، دشوار است.