پلیمرهای پاسخگو حرارتیِ زیست تخریب پذیر

دسته: مقالات منتشر شده در 22 خرداد 1400
نوشته شده توسط Admin بازدید: 60

پلیمرهای پاسخگو حرارتیِ زیست تخریب پذیر: کاربردهای دارو رسانی و مهندسی نساجی

پلیمرهای پاسخگو حرارتی برای کاربردهای بالینی مختلف که از ژلاسیون درجا در دماهای فیزیولوژی استفاده می کنند مورد بررسی قرار گرفته اند. با این حال، در کاربردهای زیست پزشکی همچون دارورسانی و مهندسی بافت، رفتار پاسخگویی حرارتی و قابلیت تنظیم بایستی با زیست سازگاری و سینتیک تخریب متعادل باشد. تحقیقات چشمگیری درمورد ترکیبات پلیمری و کو پلیمرها برای تعدیل خواص اصلی پلیمرهای پاسخگو حرارتی من جمله سینتیک تخریب و خواص مکانیکی انجام شده است. علاوه بر این ورق های سلولی، مواد تزریقی، داربست های چاپ شدۀ سه بعدی و مواد نانو تولید شده همانند این نوع پلیمرها دارای خواص پاسخگویی حرارتی برای کنترل بیشتر تحویل مولکول زیست فعال و بازسازی بافت هستند. بنابراین، این دیدگاه ملاحظات مهم هیدروژل های پاسخگو حرارتی را در مهندسی بافت و دارورسانی بخوبی نشان میدهد؛ چندین پلیمر طبیعی و مصنوعی از این نوع را مورد بررسی قرار داده و همچنین نمونه هایی از تکنیک های پیشرفتۀ پردازش و ساخت را با استفاده از پلیمرهای پاسخگو حرارتی برای کاربردهای زیست پزشکی ارائه می دهد.

 

پلیمرهای پاسخگو حرارتی زیست تخریب پذیر خواص منحصر به فردی از مواد را ارائه میدهند که ممکن است در کاربردهای زیست پزشکی در داخل بدن من جمله ژلاسیون درجا در دمای فیزیولوژیک و دارورسانی کنترل شده قابل استفاده باشند. پلیمرهای طبیعی به دلیل زیست سازگاری و فعالیت زیستی ذاتی بطور گسترده مورد بررسی قرار گرفته اند اما موضوعات مربوط به پایداری سازه و تغییر دسته مواد همچنان دارای محدودیت هستند. برعکس، مواد مصنوعی فرصت های بیشتری برای قابلیت تنظیم مواد فراهم می کنند اما ممکن است برای کاهش سمیّت، تقویت چسبندگی و رشد سلول به اصلاحات بیشتری نیاز داشته باشند. در اینجا، پلیمرهای طبیعی و مصنوعی که نشان دهندۀ پیشرفت های مهم در زمینۀ پلیمرهای پاسخگو حرارتی زیست تخریب پذیر هستند، بحث شده است. این پلیمرها برای بحث براساس نکات کلیدی همچون کاربرد بالینی و تحقیقات ارائه دهنده نگرشی خاص درمورد طراحی این نوع پلیمرها انتخاب شدند. توجه روش های نوظهور در توسعه ترموژل زیست تخریب پذیر بر اصلاح پلیمر یا ترکیباتی معطوف است که تعادل آبدوست/آبگریز این پلیمرها را برای کپسوله سازی کارآمدتر داروها یا دمای ژلاسیون و دوای ژلاسیون فیزیولوژیکی و پروفیل های تخریب پذیر را تعدیل می کنند. علاوه براین، فراتر از قالب های سنتی پیش ساخته برای کاشت هیدروژل، مواد بیولوژیکی تزریقی ساخته شده است که امکان تشکیل هیدروژل های درجا را در دارورسانی کنترل شده و مهندسی بافت کمتر تهاجمی را فراهم می کند. مواد پاسخگو حرارتی به کار رفته در ایجاد داربست ها ازطریق چاپ سه بعدی باعث افزایش ترموژلاسیون و قابلیت های بالا در تثبیت چاپ ها و افزایش وضوح چاپ میشوند. نانومواد به کار رفته در دارورسانی و مهندسی بافت نیز ممکن است از این مواد پاسخگو حرارتی فرموله شده و سیستم های دارورسانی جدیدی را ایجاد کنند. ماهیت آمفیفیلی در این پلیمرهای پاسخگو امکان تحویل طیف وسیعی از مولکول های آبدوست و آبگریز من جمله مولکول های زیست فعال و دارویی همچون فاکتورهای رشد برای مهندسی بافت را فراهم می کند.

علاوه بر این، میتوان از استراتژی های پیوند متقابل کووالانسی و غیر کووالانسی برای تعدیل خواص مکانیکی ضروری در مهندسی بافت و سینتیک تخریب استفاده کرد که انتشار دارو را تسهیل می کند. این دیدگاه شامل یک بحث کلی درمورد کاربردهای پلیمرهای پاسخگو حرارتی در دارورسانی و مهندسی بافت، کاوش در این نوع پلیمرهای طبیعی و مصنوعی در زمینه زیست پزشکی، تحلیل تکنیک های پردازش و ساخت اخیر با استفاده از این مواد در دارورسانی  مهندسی بافت میشود.

 

کاربردهای زیست پزشکی پلیمرهای پاسخگو حرارتی

 

دارورسانی

پلیمرهای پاسخگو حرارتی در کاربردهای دارویی و مهندسی بافت مناسب هستند. بطوری که اکثر آنها از این منظر پلیمرهای محلول بحرانی دمای پایین (LST) هستند؛ به این معنی که آنها یک مایع کمتر از دمای بحرانی محلول و بالاتر از هیدروژل هستند. دمای ژلاسیون فیزیولوژیکی باعث میشود تا مواد تزریقی که ممکن است بصورت محلول تهیه شوند، ازطریق سرنگ و پس از تزریق بصورت ژل تجویز شوند؛ بطوری که ممکن است بعنوان مخزن دارویی یا زیست مولکول استفاده شوند. سیستم های نانومواد در دارورسانی نیز به راحتی ازطریق مدولاسیون دما برای دارورسانی درمانی و هدفمند سنتز میشوند. علاوه براین، ماهیت آمفیفیلی در پلیمرهای پاسخگو حرارتی امکان کپسوله سازی و دارورسانی محلول در محیط های سلولی، آبی و غیرآبی را فراهم میکند. استراتژی های انتقال دارو با استفاده از ترموژل ها به بهره برداری از رفتارهای تخریب پذیر و ژلاسیون آنها متکی است. اندازۀ مش شبکۀ پلیمری درون هیدروژل در سینتیک انتشار آن نقش اساسی ایفا می کند؛ با اندازه های مش مشابه، اندازۀ مولکول محصور شده منجر به آزادسازی دارو میشود که توسط انتشار و سینتیک تخریب هیدروژل فله تنظیم میشود. در واقع، پروتئین ترموژل و کپسوله سازی دارو نشان داده است که میتواند انتشار انفجاری و درنتیجه رهاسازی پایدار را که ازطریق اتصال عرضی و همچنین ترکیب ریز ذرات دارویی در ترموژل های فله ای قابل تنظیم است کاهش دهد. برای تعدیل رفتار تخریب ترموژل ها پس از پیوند عرضی فیزیکی و کووالانسی ممکن است از چند استراتژی استفاده شود من جمله تعدیل آبگریزی مواد و درجه پیوند عرضی برای کنترل هیدرولیزاسیون. علاوه براین، پلیمرها ممکن است با ترکیبات حساس به اکسیژن فعال (ROS) یا pH طراحی شوند که هدف قرار دادن حالت های التهابی را امکان پذیر می کند. در بیماری های التهابی همچون آرتروز میتوان با هدف قرار دادن آنزیم های خاص در بیماری، دارو را بطور انتخابی در محل مورد نظر آزاد کرد. روش دیگر، توالی های اسید آمینۀ طراحی شده بعنوان سایت های تخریب آنزیم خاص است که در بافت ها کاربرد دارد. تداخلات دارویی- ماتریس نیز به شدت انتشار دارو را در هیدروژل تنظیم می کند.

در پلیمرهای پاسخگو حرارتی آمفیفیلیک، تعادل آبدوست- آبگریز را میتوان اصلاح کرد تا انتشار دارو مولکول های محصور شده را بطور قابل توجهی تحت تاثیر قرار دهد. این کار زمینه را برای اصلاح پلیمر یا پلیمریزاسیون بعنوان یک استراتژی در افزایش یا کاهش انتشار دارو فراهم میکند. همچنین پیوند کووالانسی مستقیم دارو به پلیمر ممکن است انتشار دارو را مشابه با خواص تخریب پذیری تنظیم کند. پلیمرهای پاسخگو حرارتی زیست تخریب پذیر روش های مختلفی را برای مهندسی مجدد استراتژی های دارورسانی ارائه میدهند که ممکن است کاربردهای مختلفی داشته باشند.

 

مهندسی بافت

استراتژی های مهندسی بافت با استفاده از مواد پاسخگو حرارتی بطور مشابهی خواص مواد همچون زیست سازگاری و تجزیه پذیری را تسهیل می کنند تا ترمیم و بازسازی بافت را نیز بهبود ببخشند. سینتیک تخریب بایستی متناسب با سرعت تشکیل بافت نئو طراحی شود. در هیدروژل ها، اندازۀ مش بایستی به گونه ای باشد که بتواند مواد مغذی و اضافی را تبادل کند. علاوه بر این، مواد نیز بایستی خواص جذب سلولی را داشته باشند و از چسبندگی، تکثیر و تمایز بافتی بعدی پشتیبانی کنند. در حالیکه بسیاری از پلیمرهای پاسخگو حرارتی مورد بحث نشان دهندۀ القا بافت هستند، اما اکثر آنها رسانای بافتی نیستند و این امر به ترکیب یا کپسوله سازی مولکول های فعال برای جذب سلول های درون زا برای ترمیم بافت نیاز دارد. داربست های پاسخگو حرارتی طراحی شده برای کاشت در بافت به دو دسته تقسیم شده اند: داربست های پیش ساخته و داربست های تزریقی برای ترموژلاسیون درجا. خواص مکانیکی نیز در مهندسی بافت نقش مهمی برعهده دارند؛ عدم تطابق مکانیکی بین داربست و بافت موضعی منجر به یکپارچگی و عملکرد ضعیف میشود. علاوه براین، نشان داده شده است که مدول الاستیک بیومتریال بر تمایز سلول های بنیادی پرتوان تأثیر می گذارد. این مسئله درمواد پاسخگو حرارتی نگران کننده است زیرا هیدروژل ها اکثرآ از آب تشکیل شده  و دارای خواص مکانیکی کمتری نسبت به سایر بیومتریال هستند و حتی ممکن است به اصلاحات اضافی همانند پیوند عرضی برای تقویت ثبات ژل نیاز داشته باشند. پیوند عرضی شیمیایی ممکن است ترموژل های دوگانه را ایجاد کند که نشان دهندۀ خواص مکانیکی بیشتری بوده و سنتز را کاهش میدهد؛ همانطور که در شکل یک نشان داده شده است، در عین حال یک شبکۀ پلیمری متصل به کووالانسی سازمان یافته تر ایجاد می کند. با وجود این محدودیت ها، از پلیمرهای پاسخ دهنده بعنوان گزینه های مناسب در تحریک ترمیم و بازسازی انواع بافت های نرم و سخت استفاده شده است.

 

شکل 1: طراحی هیدروژل پاسخگو حرارتی دوگانه در ژلاسیون فیزیکی و شیمیایی

 Biodegradable thermoresponsive polymers

 

پلیمرهای پاسخگو حرارتی زیست تخریب پذیر دارای پتانسیل قابل توجهی برای توسعۀ روش های دارورسانی جدید در داخل بدن و برنامه های مهندسی بافت هستند. کتابخانه ای به پلیمرهای طبیعی و مصنوعی در چنین کاربردهایی اختصاص یافته است که می تواند به پلتفرم های درمانی جدید کمک کند. با این حال، برای افزایش کارآیی در کاربردهای زیست پزشکی و در نهایت مطالعات بالینی بایستی معایبی همچون خواص مکانیکی کم و زمان ژلاسیون طولانی؛ همانطور که در برخی از پلیمرهای طبیعی مشاهده شده است، سازگاری بیولوژیکی و فعالیت زیستی محدود؛ همانطور که در پلیمرهای مصنوعی مشاهده شده است را درنظر گرفت. تلاش های موفقیت آمیزی برای تعدیل این خواص نامطلوب در ترموژل ها با اصلاح شیمیایی یا کوپلیمریزاسیون و همچنین ایجاد مخلوط های پلیمری  صورت گرفته است که نشان می دهند تحقیقات بیشتر ممکن است راه حل هایی برای غلبه بر این مشکلات ارائه دهد. علاوه براین، تکنیک های پیشرفتۀ پردازش ایجاد نانومواد و داربست های پاسخگو حرارتی را فراهم کرده اند که با کاهش انتشار اولیۀ انفجاری و افزایش حفظ فعالیت زیستی میتواند دارورسانی پایدار را نشان دهد. پوشش های پلیمری پاسخگو حرارتی در ظروف کشت ابزاری را برای مهندسی ورق سلولی ایجاد کرده است. همچنین خواص حرارتی در این پلیمرها به آنها اجازه داده است تا در چاپ سه بعدی داربست های هیدروژل برای مهندسی بافت استفاده شوند. یکی از روش های جالب برای تحقیقات استفاده از پلیمرهای حرارتی بعنوان مواد فداکار، بویژه ژلاتین برای چاپ هیدروژل های غیر لزج و نرم با استفاده از روش FRESH با هدف غلبه بر محدودیت اکستروژن چاپ سه بعدی است. در حال حاضر، نیاز به مواد پاسخگو حرارتی زیست سازگار احساس میشود که در دماهای فیزیولوژیکی به صورت ژل باقی می مانند تا بعنوان مادۀ فداکار در چاپ های زیستی استفاده شود. سلول های محصور شدۀ چاپ سه بعدی در دمای فیزیولوژیک در حمام ترموژل فداکار قرار می گیرند و باعث افزایش بقای سلول در زمان چاپ سه بعدی میشوند. این تکنیک ها قبلآ برای کاربردها و بافت های مختلف بررسی شده اند اما همچنان نیاز به بهینه سازی این استراتژی ها بصورت بالینی احساس میشود. مواد "هوشمند" و پاسخگو- محرک بعنوان راهی مهیج در تحقیقات زیست پزشکی در داخل بدن محسوب میشوند زیرا کنترل بیشتری بر فرایندهای درمانی دارند. به همین منظور، کنترل اضافی ممکن است با کمک رفتار پاسخگو حرارتی چنین پلیمرهایی با عناصر پاسخ دهندۀ اضافی مانند بخش های حساس به pH که منجر به افزایش انتشار موضعی دارو به دلیل افزایش التهاب یا ترکیب مواد پاسخگو-مغناطیسی یا فتو میشود که انرژی گرمایی را با یک محرک خارجی به منظور تنظیم دقیق مکانی- زمانی رفتار پاسخگو حرارتی تولید می کنند، شود. علیرغم اینکه این مواد ذکر شده دارای محدودیت هایی نیز هستند، اما عناصر سازندۀ مواد هیبریدی کامل تری را تشکیل می دهند و روش های پردازش و ساخته شده ممکن است دقت، تعدیل هندسه و معماری سازه را برای تقلید از محیط بافت موضعی فراهم کنند. مواد ارائه شده در این چشم انداز و سایر مواد پایۀ محکمی برای تولید پلیمرهای پاسخگو حرارتی زیست تجزیه پذیر محسوب میشوند و حتی ممکن است اثرات بالینی قابل توجهی در سیستم دارورسانی و مهندسی بافت داشته باشند.